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心肌梗塞通常指心肌缺血性坏死，导致出现心律失常、休克或心力衰。心肌梗塞是全世界主要的死亡病因之一。近年来，多种治疗技术被运用于治疗心肌梗塞，包括可注射的生物材料和心脏补片，以重建梗塞心肌的功能。然而，无论是心室内/导管注射还是补片缝合，都会对脆弱的心肌造成新的损伤，并导致心脏与周围组织之间的组织融合。因此，需要一些更加有效的更适合于临床应用的策略。
在发生心肌梗塞后，梗死的心脏组织被瘢痕组织取代，梗死区的电脉冲信号被阻断，随着心室重塑的进展，心室壁变薄，心室应力增加。因此，为心肌组织提供机械支持和重建心肌电传导已被证明是促进心肌梗死后心脏功能恢复的有效方法。此外，心肌梗死后会产生大量的活性氧（ROS），进一步促进炎症、坏死和纤维化，使病理过程恶化。持续的氧化损伤和炎症反应导致心肌细胞（CMs）的凋亡和损伤，抑制了梗死心脏的正常修复和再生。因此，理想的心肌梗塞治疗材料不仅需要具备一定的导电性能和机械性能，还需要具备抗炎症性能和抗氧化性能。
近期，南方医科大学邱小忠教授、侯鸿浩教授团队联合报道了一种治疗心肌梗塞的Janus水凝胶。该水凝胶具有不对称可逆粘附的能力，能够按需进行刺激触发分离，以实现高效的心肌梗塞修复，并同步防止术后组织共生和炎症侵入。与大多数不可逆和难以去除的粘合剂相比，这种Janus水凝胶表现出可逆的粘附能力，仅通过少量的生物制剂就可以无创地按需剥离。体外和体内实验表明，Janus水凝胶可以促进心肌细胞的成熟和功能化，并通过减少氧化损伤和炎症反应，重建梗死区的电传导和血液供应，促进心肌梗塞修复。此外，移植Janus水凝胶后，没有引发二次损伤和组织合并症。这种智能Janus水凝胶为临床上可改造的心脏补片和抗术后组织合并症屏障提供了一种有效的策略。该工作以题为“A smart adhesive Janus hydrogel for non-invasive cardiac repair and tissue adhesion prevention”的文章发表于Nature Communications上。
心梗治疗智能Janus水凝胶的设计及性能
通过使用丙烯酸（AA）构建含有共价交联和非共价相互作用的氧化还原反应性PAA/PEI/CNC-CHO/CA互穿网络，制备了一种受贻贝启发的粘性离子水凝胶作为底层（CPAMC水凝胶）。聚乙烯亚胺（PEI）、醛基纤维素（CNC-CHO）与N，N’-双（丙烯酰）胱胺（BAC）作为动态交联剂，可以与梗塞心肌富含的活性氧区域。此外，为了获得坚韧的湿粘附能力，我们引入了电离促进剂3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾（MASEP）和带有儿茶酚基的咖啡酸（CA），以增强组织和水凝胶贴片之间的界面相互作用，包括氢键、静电作用和阳离子-π作用。此外3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾（MASEP）中的磺酸基团被证明有利于血管生成和M1至M2型巨噬细胞的极化。这些基于儿茶酚基团、CA的苯环、AA的羧基和PEI的氨基的多重动态非共价相互作用，以及PEI和PAA聚合链的交错穿插和物理纠缠，使CPAMC水凝胶具有高粘附强度，以及机械稳定性和电化学稳定性。而顶层（PCA）水凝胶是以AA和羧基纤维素（CNC-COOH）为成分，以抗细胞粘附的聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）为交联剂，构建具有抗细胞粘附和不结垢特性的顶层水凝胶层，从而很好地防止了组织合并。
CPAMC水凝胶的粘附性能也表现出应变变硬的行为。CPAMC水凝胶的粘附性能在1个月（对应于动物模型中MI修复的每个常规治疗周期）内，随着粘附时间的增加，水凝胶的力学性能增加，粘合强度也增加。当水凝胶的强度从25.35 KPa增加到207.60 KPa，粘合强度从251.14 KPa增加到16101.15 KPa。虽然水凝胶的拉伸性能随着强度的增加而下降，但它仍然保持50%的拉伸率，与心脏的收缩期舒张期应变相一致。因为选择了氧化还原反应性的BAC作为动态交联剂。所以当加入氧化谷胱甘肽时，粘附层水凝胶中BAC的氧化还原反应性二硫键被破坏，粘附能力也因此减弱，使得水凝胶能够快速分离并从粘附部位移除。
为了防止不利的组织共生，通过制作了Janus CPAMC/PCA水凝胶使得上端设置抗组织粘附层。与CPAMC水凝胶不同，含有大量的羧基和聚乙二醇链，因此PCA水凝胶表现出明显的抗细胞粘附性。随后测试发现加入抗粘连层对水凝胶的导电性影响不大。扫描电镜结果显示，粘附层和抗粘附层可以紧密相连。文章还研究了了CPAMC/PCA Janus水凝胶的整体机械性能，发现CPAMC/PCA水凝胶的弹性模量和耐疲劳性（49.53±2.48KPa）与CPAMC水凝胶（45±1.5KPa）没有明显区别。
心梗治疗智能Janus水凝胶临床应用研究
文章通过一系列体外实验证明了Janus水凝胶在体外的理化微环境可以促进心肌细胞的成熟和功能化，并能减少心肌细胞的氧化损伤，促进修复性炎症细胞的极化，进一步在体内研究这种微环境是否能促进心肌梗死损伤的修复。手术后一周，将CPAM、CPAMC和CPAMC/PCA， ECPs分别移植到心肌梗塞大鼠的梗塞区，持续4周。CPAMC组为单层CPAMC贴片不含防粘连PCA层，CPAM组为单层离子导电CPAM水凝胶贴片不含防粘连PCA层。
从超声心动图可以看出，MI组的左心室前壁发生了裸露的收缩，CPAM组的收缩波较小，而CPAMC和CPAMC/PCA ECP移植组在移植4周后观察到左心室前壁明显的收缩活动。分析了典型的超声心动图参数、射血分数（EF）、分数缩短（FS）、收缩期左心室内部尺寸（LVIDs）和舒张期左心室内部尺寸（LVIDd），以评估大鼠的心功能。与心肌梗塞组（MI组）相比，CPAM组、CPAMC组和CPAMC/PCA组的EF和FS都有明显提高。这些结果表明，CPAM、CPAMC和CAPMC/PCA ECP具有良好的导电性、抗炎性和抗氧化性，可以恢复MI后的心脏功能。此外，水凝胶支架良好的组织粘附性也有利于减少移植过程中的二次伤害，并在愈合期间和愈合后进一步保障受伤的心脏功能。
在心肌梗塞后，心脏组织和周围组织之间总是会发生纤维性合生组织生成的现象。纤维性夹层的形成阻碍了心脏功能，由于阻碍了手术中的可见度而使开胸手术严重复杂化，增加了死亡和发病的风险。为了验证CPAMC/PCA Janus水凝胶在体内的抗合生组织生成性能，在移植4周后重新打开胸腔，并评估贴片的抗抗合生组织生成效果。Sham组、MI组、CPAMC水凝胶组显示出不同程度的组织合并症，其中MI组的心脏组织与胸壁完全粘连。与此形成鲜明对比的是， CPAMC/PCA Janus水凝胶贴片在植入4周后，下侧牢牢地粘在心脏上，上侧没有引起任何胸腔内合生组织的形成。而PCA抗粘附层可以减少炎症细胞和粘附分子的聚集。
小结：本研究首次构建了具有Janus不对称粘附性的多功能导电水凝胶心脏补片，用于修复心肌梗死，防止心肌梗死后的组织合并和缝合后的二次创伤。该水凝胶的粘附层具有很强的干湿粘附能力，所制备的粘性水凝胶不仅能快速粘附在湿润和跳动的心脏上，而且还能按需进行刺激性触发分离，防止对修复的心肌组织的二次伤害。体外和体内实验表明，离子导电的CPAMC/PCA Janus水凝胶可以有效减少心肌梗死区域的氧化应激损伤和炎症。本研究为设计和构建具有同步防粘连屏障、防止术后组织粘连的功能性心脏补片提供了一种通用的、高效的策略。
来源：高分子科学前沿
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