中国科学院上海药物研究所，中国科学院上海药物研究所是985吗
导语
多肽化合物是一类重要的生物活性分子，尤其是环肽化合物，通常具备独特的分子拓扑结构和良好的成药性，在药物化学领域应用广泛。近年来，过渡金属催化碳氢活化为多肽修饰及环肽构建提供了一种高效的合成策略。
中国科学院上海药物研究所柳红课题组运用定点修饰新方法构建肽类化合物库，拓展了高效合成方法学的技术体系。吲哚C-4位和C-7位都是难以进行定点修饰的惰性位点，对其进行区域选择性的官能团化可高效实现肽类化合物库的构建。该团队采用定点修饰策略实现了含色氨酸多肽吲哚C-2位马来酰亚胺修饰、C-4位乙酰氧化修饰和C-4位马来酰亚胺修饰等，并成功构建环肽骨架（Org. Lett.2020, 22, 1535−1541; Org. Lett.2021, 23, 4699−4704; Chem. Commun.2023, 59, 868-871.），而针对C-7位的选择性修饰仍具有较大挑战性。
（图片来源：Organic Letters）
前沿科研成果
铑催化色氨酸及含色氨酸多肽的C-7位马来酰亚胺修饰
马来酰亚胺是药物化学和化学生物学中的一种重要合成砌块，近日，柳红课题组报道了一种以过渡金属铑(III)催化，特戊酰基（Piv）导向的C(sp2)-H烯基化策略，实现了色氨酸及含色氨酸多肽的C-7位马来酰亚胺修饰及环肽类化合物的构建（Figure 1），相关研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00601）。
Figure 1. Rh-catalyzed late–stage modification of Trp-containing peptides.（图片来源：Organic Letters）
首先，作者以色氨酸衍生物1a和N-乙基马来酰亚胺2a为模板底物，对反应条件进行筛选。结果表明，以[RhCp*Cl2]2作为催化剂，以Cu(OAc)2和Na3PO4作为添加剂，以HFIP作为溶剂，在120℃下反应12小时，能够以70%的分离产率得到色氨酸吲哚C-7位马来酰亚胺修饰的目标产物3aa。
在获得最佳反应条件后，作者对该反应的底物适用范围进行考察。实验结果表明：此体系对不同取代的马来酰亚胺衍生物以及多种含有经典肽保护基的二肽或三肽底物均具有良好的兼容性。
另外，作者对模板反应进行克级规模制备及产物衍生化，此方法还可以兼容含天然产物及氨基酸的马来酰亚胺底物，拓展了氨基酸与天然产物或氨基酸之间的连接方式。在此基础上，进一步实现了一系列29元大环肽的构建。最后，通过氘代实验表明C-H活化主要发生在色氨酸底物吲哚C-7位。基于实验结果和文献，推测了该反应的反应机理。
总之，柳红课题组采用过渡金属铑(III)催化的区域选择性烯基化反应，成功实现了色氨酸及含色氨酸多肽的C-7位马来酰亚胺修饰。该方法具有良好的底物适用范围和实用性。此外，通过该方法还实现了一系列29元大环肽的构建，拓展了含马来酰亚胺的肽类化合物的结构多样性。
该工作近期发表在Organic Letters，论文的第一作者为中国科学院上海药物所硕士研究生张钰，通讯作者为中国科学院上海药物研究所柳红研究员和临港实验室王江研究员。研究工作得到国家自然科学基金（82130105、92253305、82121005、22177124）和临港实验室（LG-GG-202204-02、G202103-04-01）的资助。
课题组简介
柳红研究员课题组， 近年来紧扣“新药先导化合物的发现和优化”这条主线，构建了“有机合成新方法促进药物发现”新药研究技术体系，主要针对神经精神系统疾病、代谢性和泌尿系统疾病、病毒、肿瘤和自身免疫等多个重大疾病领域进行新药创制研究，发现了一批具有深入研究价值的先导化合物，开发8个候选药物获得国内外临床批件12项，其中3个进入II期或III期临床。
课题组围绕药物分子的优势骨架，系统开展了新的有机合成方法学研究，发展了一系列具有原始创新、高效的合成方法体系，构建了含有8000个分子的多样性“优势骨架杂环库”。
现已在 Science 、 Nature 、 Chem. Rev. 、 Cell Metab. 、 Nat. Commun. 、 Angew. Chem. Int. Edit. 、 Sci. Adv. 、 J. Med. Chem. 等国际学术期刊发表论文300余篇，获得国内外发明专利授权百余项，实现技术转让7项。
作者简介
柳红，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。主要从事药物化学、药物设计和化学生物学研究。
作为通讯作者在Science、Nature、Chem. Rev.、Cell Metab.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Edit.、Sci. Adv.、J. Med. Chem.等国际学术期刊发表论文300余篇，获得国内外发明专利授权百余项，实现技术转让7项，参与16本专著章节的编写。
担任中国化学会理事会成员、会士、中国药学会药物化学专业委员会委员等，获得吴阶平-保罗·杨森医学药学奖、中国青年科技奖、中国青年女科学家奖等多项荣誉，作为第一完成人获得第十六届中国药学会科学技术一等奖、2020年度上海市科技进步一等奖、2019年度上海药学科技奖一等奖等多项科技奖励，其研究团队于2018年获得了科技部创新人才推进计划重点领域创新团队称号。
王江研，临港实验室研究员，课题组长，博士生导师。主要从事药物化学和高效合成方法学研究，长期聚焦天然产物成药性优化发现创新药物，围绕改善天然产物成药性这一关键科学问题开展研究，发现3个1.1类候选药物获临床批件，开展临床研究并实现技术转让。
相关研究结果在Cell Metab.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Acta Pharma. Sin. B和J. Med. Chem.等国际学术期刊以第一作者、共同通讯作者发表研究论文57篇，论文他引8000余次，H指数29；参编药物化学著作6部，申请发明专利85项，授权专利34项，实现技术转让4项。主持国家自然科学基金（5项）、国家重大科技专项、中国科学院先导专项等。
获上海市青年科技启明星、上海市三八红旗手、爱思唯尔中国高被引学者（2022，2021，2020），中国药学会-施维雅青年药物化学奖、赛诺菲-上海生科院优秀青年人才奖、世界华人药物化学研讨会青年报告一等奖等荣誉称号和奖励。作为主要研究人员（第三完成人），获中国药学会科学技术一等奖、上海市科学技术进步一等奖、上海药学科技奖一等奖。
邀稿
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