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目前，国内外指南均推荐发病4.5小时以内的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）应用阿替普酶 (rt-PA, recombinant tissue-type plasminogen activator）进行溶栓治疗。先前研究表明，阿加曲班联合阿替普酶对急性缺血性卒中（AIS）患者可能存在获益。然而，这一观点还缺乏强有力的大样本随机对照试验证据。
2023年2月9日，北部战区总医院陈会生及首都医科大学王伊龙共同通讯在国际知名医学期刊Journal of the American Medical Association(IF=157)上发表题为“Effect of Argatroban Plus Intravenous Alteplase vs Intravenous Alteplase Alone on Neurologic Function in Patients With Acute Ischemic Stroke (The ARAIS Randomized Clinical Trial)”的研究论文，该项研究表明，阿加曲班（Argatroban）联合阿替普酶（Alteplase）治疗无法进一步改善急性缺血性卒中患者90天的良好功能结局。
另外，2023年2月10日，首都医科大学缪中荣、王拥军及贵州医科大学任泽光共同通讯在国际知名医学期刊New England Journal of Medicine（IF=176）在线发表题为“Trial of Endovascular Therapy for Acute Ischemic Stroke with Large Infarct”的研究论文，该研究报道了一项急性缺血性脑卒中伴大梗死血管内治疗试验。该研究共纳入456例患者，分为血管内治疗组和医疗管理组。两组患者中约28%接受静脉溶栓治疗。在第二次中期分析后，由于血管内治疗的有效性，试验提前终止。在90天，观察到改良Rankin量表的评分分布向更好的结果转移，有利于血管内治疗，而不是单纯的药物治疗。血管内治疗组230例患者中有14例(6.1%)发生症状性颅内出血，医疗管理组225例患者中有6例(2.7%)发生症状性颅内出血；颅内出血113例(49.1%)，39例(17.3%)。次要结局的结果一般支持主要分析的结果。该研究结果表明，大面积脑梗死患者在24小时内进行血管内治疗比单纯药物治疗效果更好，但颅内出血更多。
2023年2月9日，首都医科大学王拥军等多团队合作在国际知名医学期刊Lancet（IF=203）在线发表题为”Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial“的研究论文，在这项多中心、前瞻性、开放标签、盲终点、随机对照、非劣势性试验中，从中国53个中心招募了符合标准静脉溶栓条件但不符合血管内取栓条件的急性缺血性卒中成人，并随机分配(1:1)接受静脉注射替奈普酶(0.25 mg/kg，最大剂量25mg)或静脉注射阿替普酶(0.9 mg/kg，最大剂量90mg)。主要疗效结局是在改良意向治疗人群(所有随机分配的接受分配溶栓治疗的参与者)中评估的90天mRS评分为0 – 1的参与者比例，风险比(RR)的非劣效边界为0.937。总之，该研究发现在符合标准静脉溶栓条件但不符合或拒绝血管内取栓条件的缺血性中风患者中，替奈普酶不劣于阿替普酶。
目前临床指南推荐血管再通治疗，如静脉溶栓和机械取栓术作为治疗急性缺血性中风(AIS)最有效的策略。但是，只有30%的患者通过静脉溶栓实现完全再通，而大约30%的大动脉闭塞型卒中患者在血管再通治疗后未能成功再通。此外，有14%~34%的初次再通人群在应用阿替普酶溶栓后发生再闭塞，易临床结局恶化，预后差。因此，需要一种有效而简单的方法来改善血管再通，防止血管再闭塞，减少AIS残疾。
阿加曲班 (Argatroban) 是一种选择性凝血酶抑制剂，已广泛用于治疗AIS，越来越多的临床前研究证据表明，阿加曲班联合阿替普酶通过增强和维持动脉再通对改善缺血性卒中预后的作用。此外，阿加曲班还被发现具有神经保护作用。早期试验探索了阿加曲班联合阿替普酶在接受静脉溶栓或血管内治疗的急性卒中患者中的安全性和潜在疗效。但由于样本量小，这一治疗方案缺乏强有力的证据。
在这一研究背景下，研究团队设计了一项多中心、开放标签、盲法终点的随机对照试验，以期为阿加曲班联合阿替普酶治疗AIS提供指南级别的证据。这项RCT研究在中国的50家医院进行，于2019年1月18日开始入组，至2021年10月30日结束入组，共纳入808名AIS患者进行为期90天随访。329名受试者被随机分配至阿加曲班联合阿替普酶组，367名受试者分配至阿替普酶组。研究主要结局为90天时达到极佳神经功能预后，定义为改良Rankin量表（mRS）≤1。
随访结束时，阿加曲班联合阿替普酶组有210名 (63.8%)达到极佳神经功能结局 (mRS 0~1)，而单用阿替普酶组的367名受试者中的238名(64.9%)有极佳的神经功能结局 (RD，-1.0% [95% CI, -8.1% to 6.1%]; RR, 0.98 [95% CI，0.88-1.10]；P=0.78)。此外，研究的次要结局（48小时内早期神经功能改善，48小时内早期神经功能恶化，14天时NIHSS评分变化、随访期间卒中复发/其他血管性事件）在组间也无统计学差异。阿加曲班联合阿替普酶组的出血风险（症状性颅内出血、脑实质血肿、全身严重）风险分别为2.1% (8/383)、2.3% (9/383)和0.3% (1/383)，而单用阿替普酶组分别为1.8% (7/397)、2.5% (10/397)和0.5% (2/397)。
两组90天mRS评分的分布情况（图源自Journal of the American Medical Association）
该试验表明，对于发病4.5小时以内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者，联合应用阿加曲班是安全的，但无法进一步改善90天的神经功能预后。
参考消息：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2801517
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